Modèles non linéaires à effets mixtes


Quand il est possible de construire un modèle mathématique décrivant l’évolution des observations en fonction du temps, la/les méthodes d’analyse dites «  modèle non linéaire à effet mixte » ou en anglais « non linear mixed effect models (NONMEM)» peuvent être utilisées.

Les termes usuels décrivant ce type d’analyses sont pharmacocinétique de population ou pharmacodynamique de population. On peut encore parler de « modélisation pharmaco-statistique ».

Analyse des données

L’analyse des données implique une modélisation à 2 étages :
i)    l’évolution des observations en fonction du temps est décrite au moyen d’un modèle mathématique, c’est le modèle de structure
ii)    la variabilité globale des données est divisée, comme en statistique classique, selon différentes sources :

 

GraphesExemple3

(a) La variabilité inter-individuelle

Sur cette figure représentant la pharmacocinétique d’un médicament, la courbe représente la pharmacocinétique moyenne de la population, et les différents symboles les observations provenant de différents individus. Les observations individuelles s’écartent de la courbe moyenne du fait que chaque individu a des paramètres pharmacocinétiques propres, la clairance (CL) et le volume de distribution (Vd) diffèrent pour chaque sujet. (d’après les paramètres publiés par Foissac et al, Antimicrob Agents Chemother. 2011 Sep;55(9):4320-5)

 

 
 
 

GraphesExemple4

(b) La variabilité intra-individuelle

Sur cette figure représentant la pharmacocinétique d’un médicament, la courbe représente la pharmacocinétique propre du sujet, et les symboles les observations provenant de ce sujet. Les observations s’écartent « ←→ » de la courbe théorique du fait d’un ensemble d’erreurs, telles que erreurs sur les temps de prélèvement, d’analytique, etc. Cette variabilité est dite aussi « résiduelle ».

 
 
 
 
 
 
 
GraphesExemple5

(c) La variabilité inter-occasion

Sur cette figure représentant la pharmacocinétique d’un médicament au cours de 6 administrations répétées, la courbe représente la pharmacocinétique propre du sujet, et les symboles les observations provenant de ce sujet. Les prédictions à partir de la 3e administration, à 48h, devraient être similaires (équilibre). Ce n’est plus le cas en cas de variabilité inter-occasion. Ici, on a simulé une variabilité inter-occasion sur la vitesse d’absorption (Ka) et le du volume de distribution (Vd).

 
 
 
 
 

Le principe est intuitivement simple, on peut faire un parallèle avec une analyse statistique classique. Dans une analyse de covariance, on étudie la relation (linéaire ici) entre une variable continue (réponse) et d’autres variables explicatives, continues, comme le temps ou catégorielles, comme l’individu ou le sexe. Pour chaque valeur ou/et niveau de variable explicative, une réponse est prédite et confrontée à l’observation correspondante. La somme des carrés des écarts (SCE) de l’ensemble mesure la variabilité totale. Cette dernière peut être décomposée selon différentes sources en fonction des différentes variables explicatives du modèle.

Dans le cas des modèles non linéaires à effets mixtes, la variabilité est décomposée et estimée par différence entre les observations et les prédictions du modèle de structure (ici, la prédiction au temps t). Les modèles décrivant, en fonction du temps, les concentrations de médicament (pharmacocinétique) et/ou les effets (pharmacodynamique) sont presque exclusivement non linéaires, ce qui complique sensiblement les calculs pour estimer les paramètres. Ceci est rendu néanmoins possible du fait des progrès réalisés conjointement dans l’algorithmique et dans la puissance des ordinateurs disponibles.

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