Comment expliquer la variabilité inter-individuelle ?


Il existe naturellement des différences entre les individus. Parmi les plus évidentes, l’âge, le sexe, la taille, le poids. Dans le cas d’études cliniques, s’y ajoutent d’autres caractéristiques individuelles : la pathologie, des constantes biologiques et biochimiques, des caractéristiques génétiques etc.

Ces différences entre individus sont susceptibles d’expliquer les différences inter-individuelles sur les réponses observées.

La modélisation non linéaire à effet mixte permet de prendre en compte ces caractéristiques individuelles ou covariables dans l’analyse. C’est le sous ensemble de la modélisation des covariables.

Un exemple simple est la pharmacocinétique d’un médicament chez l’enfant, c’est-à-dire dans un groupe d’individus dont le poids varie de 3 à 70 kg et dont l’âge et le poids sont fortement corrélés. Il est raisonnable de supposer que le volume de distribution et la clairance varient dans cet intervalle de poids.

Si cette hypothèse est vérifiée, en intégrant cet effet du poids individuel dans le modèle, la prédiction du modèle pour chaque individu se rapproche des observations correspondantes, entrainant une diminution des écarts entre observations et prédictions. La source de fluctuation correspond aux individus, la variabilité inter-individuelle est donc diminuée. L’exemple suivant montre l’effet de la prise en compte de la covariable « poids individuel » sur les prédictions du modèle et sur la variabilité inter-individuelle.

 
 
Le volume de distribution et la clairance sont influencés par le poids des enfants. Exemple, pharmacocinétique du lopinavir chez l’enfant : 3 individus de 15, 30 et 60 kg (d’après les paramètres publiés par Foissac et al, Antimicrob Agents Chemother. 2011 Sep;55(9):4320-5)

GraphesExemple6
 
 

 
 
Modèle sans prise en compte de  covariable individuelle. Les différences entre observations et prédictions sont notables : la variabilité inter-individuelle est importante..

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GraphesExemple7
 

 
 

Effet de la prise en compte de la covariable « poids individuel ». Les différences entre observations et prédictions sont réduites : la variabilité inter-individuelle est réduite.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 Ces covariables peuvent être continues, comme le poids ou l’âge, ou bien catégorielles, comme le sexe ou bien une différence de traitement médical (bras nouveau médicament contre bras standard par exemple).

Ces effets peuvent être validés statistiquement : on a vu que si l’effet est réel, il doit entrainer une diminution de la variabilité inter-individuelle.

La statistique utilisée pour valider l’effet d’une covariable dépend en partie du logiciel utilisé. Elle est généralement basée sur sur le critère de minimisation calculé par le programme, en principe le logarithme de la vraisemblance.

Pour accepter l’effet d’une covariable, il faut également satisfaire à d’autres conditions :
–    l’effet doit faire sens du point de vue physiologique
–    il doit entraîner une diminution de la variabilité inter-individuelle
–    il doit entraîner une diminution significative du critère de minimisation.

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