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Dépistage avancé non invasif de la trisomie 21 sur sang maternel.

Investigateur coordonnateur : Pr Laurent Salomon

Responsable Scientifique : Pr Michel Vekemans

Méthodologiste : Dr Laurence Bussières

Analyses statistiques : Dr Caroline Elie

Analyse Médico Economique  : Pr Isabelle Durand Zaleski

Analyse «Préférence Patientes» : Valérie Seror

Chef de projet DRCD : Shohreh AZIMI

Chef de projet-URC : Laurence Lecomte

Promoteur : Assistance Publique – Hôpitaux de Paris

 

Etat des lieux

La trisomie 21 est la cause la plus fréquente de handicap d’origine chromosomique avec une prévalence de l’ordre de 1.3/1000, qui augmente avec l’âge maternel.

Plusieurs conduites de dépistage prénatal ont été développées. En France, la Haute Autorité de Santé a recommandé qu’un dépistage combiné du premier trimestre, entre 11+0et 13+6 semaines d’aménorrhée, soit proposé à toutes les femmes. Ce dépistage repose sur la combinaison de l’âge maternel, de la mesure de la longueur cranio-caudale, de la clarté nucale et des marqueurs sériques maternels. Environ 85% des femmes ont recours à ce dépistage La sensibilité de ce test est d’environ 85% pour 5% de faux positifs.

Après le dépistage, et si celui-ci s’avère positif, c’est-à-dire si le risque est >1/250 (un peu moins de 5% des femmes), un diagnostic est directement proposé et réalisé par la majorité de ces femmes à haut risque. Cela consiste en une procédure invasive par prélèvement de villosités choriales (BT), réalisable dès la période du dépistage à 11-14 semaines, ou par amniocentèse, qui n’est pas réalisée avant 15 semaines.

Toutefois, la valeur prédictive positive du dépistage combiné du premier trimestre demeure faible, de l’ordre de 1/30, ce qui signifie qu’on ne diagnostique une trisomie 21 finalement que dans 1 cas toutes les 30 procédures invasives.

Les effets secondaires de cette politique basée sur un diagnostic invasif immédiatement après un dépistage combiné à risque génère, outre l’anxiété maternelle tout au long du processus, un risque de perte fœtale à la suite de la procédure invasive d’environ 1/200 à 1/100, un risque mal défini mais réel de morbidité maternelle et des coûts importants (geste invasif, hospitalisation, arrêt de travail…).

Une alternative est l’approche non invasive sur sang maternel. En effet, dès le premier trimestre de grossesse, près de 10% de l’ADN libre circulant pouvant être recueilli dans le plasma maternel est d’origine fœtale.

Ceci a ouvert la voie à la possibilité d’une méthode non-invasive de dépistage prénatal avancé (DPANI) de l’aneuploïdie fœtale, puisqu’il devient possible d’avoir accès à du matériel d’origine fœtal, dans le sang maternel.

L’ADN foetal circulant dans le sang maternel peut dorénavant être utilisé pour approcher le diagnostic des aneuploïdies les plus courantes, y compris la trisomie 21, ainsi que sans doute les trisomies 18 et 13. Plusieurs études récentes dans des populations de femmes à haut risque voire à risque intermédiaire ont montré qu’une analyse de l’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel est possible et permet de dépister une trisomie 21 fœtale avec une sensibilité de plus de 98% et un taux de faux positif <3%.

Les techniques de séquençage à très haut débit, rendent légitime la proposition de ce type de test aux femmes à risque, après un dépistage les classant dans un groupe à risque élevé. Il permettrait en effet de diminuer drastiquement leur risque initialement calculé (d’un facteur compris entre 50 et l’infini) en cas de résultat négatif, permettant aux femmes à risque à priori de sursoir à un prélèvement invasif.

Il n’y toutefois pas aujourd’hui de démonstration valable de l’impact clinique et médico-économique de cette technique de DPANI. Si le DPANI apparait techniquement maitrisé aujourd’hui, l’implémentation de cette approche permet-elle réellement de diminuer le taux de fausses couches en population, alors que ces taux de fausses couches induites sont régulièrement remis en question depuis la seule étude randomisée publiée?

Y a-t-il un impact à ne pas obtenir de caryotype conventionnel systématique chez les femmes à risques, caryotype qui conduit parfois à la découverte d’anomalies inattendues ou de trisomies 21 en mosaïque uniquement?

L’anxiété des femmes peut elle être diminuée ?

Le modèle est il économiquement valable s’il l’est médicalement ?

Objectifs Généraux 

  • Favoriser la diffusion rapide et harmonieuse des techniques de Dépistage Prénatal Avancé Non Invasif (DPANI) basé sur l’analyse de l’ADN fœtal circulant et répondre ainsi aux besoins exprimés par les femmes et les soignants, pour améliorer la prise en charge des femmes à risque à l’issue du dépistage combiné du premier trimestre et réduire ainsi le nombre de prélèvements et de fausses couches induites.
  • Évaluer le DPANI sur le plan médical (réduction du taux de prélèvements invasifs et de complications de ces gestes, confirmation des performances diagnostiques et de la faisabilité en condition d’analyse médicale biologique, acceptabilité en pratique) et économique en comparaison avec le diagnostic prénatal classique actuellement proposé.
  • Préciser la place et les conditions d’implémentation et de diffusion du DPANI dans l’organisation globale du dépistage prénatal de la trisomie 21 (nécessité ou non de réajuster ultérieurement la combinaison des tests et seuils de positivité).
  • Promouvoir la structuration et l’organisation en réseaux des professionnels concernés par le dépistage prénatal de la trisomie 21, en vue de permettre l’émergence d’un système global de recueil d’issues permettant d’améliorer la qualité des pratiques

 

Les critères d’évaluation retenus sont

Principal:

  • Pourcentage de pertes fœtales dans chaque groupe

Secondaires: 

  • Pourcentage de prélèvements invasifs dans chaque groupe (amniocentèse ou biopsie de trophoblaste)
  • Performances diagnostiques du DPANI, en particulier le taux de faux positifs et faux négatifs
  • Pourcentage de rendu de résultat de DPANI dans les délais impartis et délai moyen de rendu de résultat de DPNI
  • Pourcentage de résultats douteux ou non concluant du DPANI
  • Pourcentage d’anomalies autres découvertes au prélèvement invasif
  • Evaluation de scores d’anxiété  (basé sur le score STAI), de l’attitude et des préférences des femmes dans les deux groupes
  • Pourcentage de prélèvements invasifs réalisés malgré un DPANI rassurant (soit pour anomalie, soit pour réassurance)
  • Association entre les caractéristiques maternelles (poids, taille, gestité, ATCD, marqueurs sériques…) et le résultat du DPANI
  • Evaluation du coût du DPANI en pratique clinique, et de l’impact budgétaire de son utilisation par rapport au dépistage conventionnel.

Population concernée : femmes enceintes ayant un risque élevé de trisomie 21 estimé sur la base du dépistage combiné ou séquentiel intégré (compris entre 1/5 et 1/250)

Nombre de sujets nécessaire : 2450

Nombre de centres : 69

Durée de la recherche   

  • durée d’inclusion : 18 mois
  • durée de participation : 7 mois
  • durée totale : 25 mois

 Pour plus d’informationshttp://stic-safe21.blogspot.fr/